1. Disminución de la producción hepática de glucosa: En condiciones normales, el glucagón y la epinefrina estimulan la gluconeogénesis y la glucogenólisis en el hígado. Sin embargo, en la diabetes con hipoglucemia crónica, hay:

• Desensibilización del sistema contrarregulador: La respuesta del glucagón se atenúa, reduciendo la producción hepática de glucosa.
• Exceso de insulina exógena: Inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

2. Mayor captación de glucosa periférica: La administración excesiva de insulina aumenta la expresión de transportadores GLUT4 en el músculo y tejido adiposo, aumentando la captación de glucosa y reduciendo sus niveles plasmáticos.

3. Alteraciones en la señalización neuronal del sistema nervioso central (SNC):

• Reducción de la respuesta adrenérgica: La hipoglucemia recurrente disminuye la liberación de epinefrina, lo que impide la activación de la gluconeogénesis.
• Disfunción hipotalámica: Se reduce la activación de neuronas hipotalámicas sensibles a la glucosa, disminuyendo la percepción de hipoglucemia y los mecanismos contrarreguladores.

4. Mecanismos de adaptación metabólica: En pacientes con hipoglucemia frecuente, el cerebro puede adaptarse a utilizar otros sustratos energéticos, como cuerpos cetónicos, disminuyendo la respuesta al descenso de glucosa.